没有任何一个靶点的突破是水到渠成，理所当然的。比如MET抑制剂的开发，差一点，就永远停留在了2014年。
一款新药从分子发现到上市的平均周期为10-15年，如果算上基础理论的探索则可能达到30年以上。期间无数研究者殚精竭虑，但大多壮志难酬。
当年，Onartuzumab的III期研究METlung宣告失败，让全球的患者和专家大失所望。
彼时，EGFR-TKI已经问世10年，在EGFR阳性NSCLC患者中取得了显著的临床效果，但耐药问题几乎不可避免。
Onartuzumab有着十分惊艳的早期试验结果，只差一步就能成为耐药难题的答案。但谁都没想它能失败的如此彻底，几乎没有挽救空间。
METLung研究也成为当年最受关注的肺癌领域话题之一。各大期刊一年内陆续发表评论文章，分析Onartuzumab的反差表现，尝试给出答案，但所有猜测都无法得到证实。
回过头来看，2014年的低谷仿佛黎明前的黑暗。仅仅1年后，小分子MET抑制剂卡马替尼的关键临床研究GeoMETry mono-1便得以启动，并在研究中对MET突变患者做了进一步细分，迈出了关键的一步。
2020年，卡马替尼基于GeoMETry mono-1研究结果获FDA批准上市，成为首个获FDA批准的MET抑制剂。
一成一败，恍如隔世。
1、为何是肺癌？
MET基因突变属于NSCLC的罕见突变，但MET基因突变本身并不罕见。
上世纪90年代，c-MET蛋白过表达的情况就已经在甲状腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤疾病中发现，并被证实与多种不良预后，包括肿瘤的侵袭和淋巴结转移相关。
如果按照MET受体过表达率进行排序，肺癌（40%）只能排到第三，低于肾癌（70%）和结直肠癌（78%）。在早期的药物开发中，MET抑制剂也在多种实体瘤中都证明了潜在的疗效，包括NSCLC、结直肠癌和肝细胞癌等。
我们都知道，MET抑制剂在NSCLC中的突破是一个艰难的历程。但其实更重要的一个问题是——为什么是肺癌？
2010年7月12日，广州一个小型专家委员会上，国内肿瘤领域的专家正在讨论一款代号为INC280的靶向c-MET蛋白的新药的开发策略。
与会专家的背景涵盖了多个瘤种，有的专家认为应该开发胃肠道肿瘤的治疗方案，有的专家认为应该开发鼻咽癌的治疗方案，而广东省人民医院吴一龙教授则认为，这一药物应瞄准因c-MET扩增而导致EGFR耐药的肺癌患者。
由于中国肺癌患者独特的生物学特点，使EGFR-TKI在中国的使用比欧美国家更为广泛，也得以让中国专家得以在肺癌精准治疗中深耕探索。事实上，吴一龙教授团队早在2年前就已经观察到了EGFR-TKI的耐药现象，并与美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究所联合进行研究，研究成果也在后来发表在Cancer Cell杂志上，为MET抑制剂在NSCLC中的开发奠定了重要基础。
彼时，吴一龙教授团队就在思考这类患者的治疗思路。他认为，应当在原有EGFR-TKI的基础上联合抑制MET通路的药物，实现EGFR突变与耐药的“双阻断”。才能让患者实现进一步获益。
这个思路具有可行性，且已经具有一定的理论基础和成果发表，因此获得了在场专家最后的一致认可。
这也回答了我们刚才的问题。科学突破需要探索，但临床实践更需要“确定性”。在科学突破到临床实践的转化中，临床医生必然要担任桥梁的角色，并义不容辞的为一款好药选择最适合它的患者群体。
这项临床研究随后在全球启动，共有来自欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与，其中中国有4个中心。担当这一研究全球主要研究者（leading PI）的正是吴一龙教授。那款代号为INC280的药物也就是后来的卡马替尼。
不过，对于MET抑制剂的开发来说，征程才刚刚开始。
2、阴影下的希望
卡马替尼的临床试验比预计的时间启动的稍晚一些。
彼此，国内在MRCT（国际多中心临床试验）方面的法规仍然延续2002年颁布的《药品注册管理办法》（试行）。其中明确规定：临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或已进入临床 II/III 临床试验的药物。
无奈，研究只能计划等到韩国、新加坡等国家结束I 期临床试验后再在中国开展II期临床。
但没想到CDE也正在政策的过渡期，审评专家们希望诺华不只在中国做 II 期， I 期爬坡临床试验也要参加，并在审评意见中言辞恳切的表示：我们也需要中国人的 I 期临床数据。于是，临床试验的方案再次修改，直到2013年研究才正式启动。
不过在新药的开发上，慢一些或许并不是坏事。因为紧接着2014年，METLung研究意料之外的失利就让全球的MET抑制剂开发陷入巨大的低谷。
在2013年发表的Onartuzumab的II期临床结果显示，对于EGFR-TKI经治的MET阳性NSCLC患者，相较厄洛替尼单药，Onartuzumab联合厄洛替尼成功使患者疾病进展风险降低47%，延长中位总生存期（mOS）三倍（12.6个月 vs 3.8个月，HR 0.37，p=0.002）！
而在III期METLung研究中，Onartuzumab联合厄洛替尼组的mOS不仅没有延长，反而缩短了30%（6.8个月 vs 9.1个月），对于EGFR阳性的患者，HR更是高达4.68。
从试验设计本身出发，METLung研究失败最大的可能就是受试者人群的变换。II期研究中选择的是EGFR经治的MET阳性患者，而在METLung研究中选择的则是铂类化疗经治的MET阳性患者。
在后来的研究中我们渐渐搞清楚了一件事，MET抑制剂的疗效会随着MET基因扩增程度的不同而有所变化。当MET基因扩增程度较低时，肿瘤细胞对MET抑制剂的敏感性可能不足，抑制剂难以达到有效的治疗效果。只有当MET基因扩增达到一定阈值，肿瘤细胞对MET信号通路的依赖性增强，使用MET抑制剂才能更有效地阻断该通路。
这种特点使得MET扩增成为EGFR-TKI关键的耐药机制之一。
当EGFR-TKI抑制EGFR信号通路时，细胞可能会通过激活MET信号通路来补偿EGFR信号通路的抑制，促进MET基因的扩增。在接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗后的患者MET扩增阳性率为23.5%，而三代EGFR-TKI由于PFS时间更长，治疗后患者MET扩增阳性率达到了42.7%。
METLung研究当时的思路出现了巨大的问题，认为只要存在MET阳性的患者就能从MET抑制剂中获益，并未考虑到“MET扩增阈值”的问题，因此贸然将Onartuzumab用于未经EGFR-TKI治疗的MET阳性人群，导致大量患者无法从中获益，反而加速了肿瘤的进展。
或许是有了METLung研究的前车之鉴，卡马替尼联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的研究进行的非常谨慎，并根据MET扩增情况对患者进行了分层。
2018年，由吴一龙教授主导的，全球首个MET抑制剂联合EGFR-TKI的全球多中心临床研究结果重磅发表在了《临床肿瘤学杂志》（JCO）上。研究结果显示，所有患者的整体ORR为27%，而对于MET 基因拷贝数（GCN≥6）的患者，ORR则达到了 47%。证明了MET抑制剂治疗 EGFR-TKI耐药患者的可行性。
不过，对于所有肺癌领域的临床医生和患者来说，他们对于这款药物的希望远不止于此。
有没有哪一类患者，在一线治疗阶段就可以从MET抑制剂中获益呢？围绕MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）的研究，正在另一条故事线中缓缓展开……
3、从不确定中找到的确定性
MET ex14跳突是MET突变中极为特殊的一类。
前面提到的MET扩增是指MET基因的拷贝数增加。正常情况下，细胞内基因拷贝数是相对稳定的，但当MET基因发生扩增时，细胞内MET基因的数量增多。这使得细胞在转录过程中产生了更多的MET mRNA，进而翻译出更多的c-MET蛋白，从而导致MET蛋白数量增多。
MET ex14跳突是指在MET基因的转录过程中，由于某些突变导致第14号外显子被跳过，而这个突变会导致MET蛋白CBL结合位点的丢失。CBL是一种E3泛素连接酶，其结合位点的丢失使得c-MET蛋白无法被正常降解。
两种突变下都会使c-MET蛋白的数量持续增多，但MET扩增并不会使c-MET蛋白的结构发生改变，其激活程度仍然依赖于配体浓度，只有在极高拷贝数的情况下，才可能通过增加蛋白数量来增强信号传导。另外，其致癌机制还可能涉及其他因素，如信号通路的交叉激活等。这也是Onartuzumab等阻断c-EMT蛋白与配体结合的抗体药物最终失败的原因。
而MET ex14跳突是直接导致了受体结构的改变，这种结构性改变会使肿瘤细胞高度依赖MET信号通路，形成癌基因成瘾。MET ex14跳突导致的异常蛋白构象还会暴露ATP结合口袋，让卡马替尼这样的高选择性的IB型MET抑制剂对其有更高的选择性。
用计算机的语言描述，MET ex14跳突是一个“0或1”的问题，治疗更具确定性。而MET扩增则需要做定量分析，无论是治疗还是检测难度都更大。
2014年，美国癌症基因研究组（TCGA）在Nature上发表文献，首次通过整合 DNA 和 RNA 测序数据，明确了 MET ex14 跳突的直接遗传基础，确认了 MET ex14跳突作为肺腺癌的致癌驱动因素，为卡马替尼临床应用提供了重要的理论基础。
2015年，卡马替尼针对MET ex14跳突的关键临床研究GeoMETry mono-1启动，研究设置7个队列，共有160例MET ex14跳突患者接收了卡马替尼治疗，其中60例为初治患者，100例为既往接受过治疗的患者。
随后，这项极具里程碑意义的研究分别于2020年及2024年登上顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）和《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），推开了MET ex14跳突治疗的大门。
最新披露的结果显示，初治患者的总体ORR为68%（队列5b和队列7），其中3例者完全缓解。经治患者（队列4和队列6）的总体ORR为44%，其中1名患者完全缓解。此外，在28例可评估的伴脑转移METex14患者中，有16例（57%）出现颅内完全缓解或部分缓解，其中包括9例完全缓解（8例≥2线治疗，1例一线治疗），体现出了卡马替尼卓越的颅内抗肿瘤活性。
2021年，GeoMETry mono-1的中国版本GeoMETry-C研究启动，担任研究Leading PI的依然是吴一龙教授。
结果显示，在可评估集中，BIRC（盲态独立审查委员会）评估缓解率（ORR）为61.5%，INV（研究者）评估缓解率（ORR）达69.2%，疾病控制率（DCR）为100%，疗效与全球人群的数据一致。此外，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3-4级AE发生率均低于全球人群，安全性更优。
在脑转移患者中观察到颅内病灶的完全缓解率（iCR）达50%，颅内疾病控制率（iDCR）高达100%。基于此结果，2024年6月11日，卡马替尼在中国正式获批，用于METex14跳突NSCLC患者的一线治疗。
2025年，获批仅半年的卡马替尼光速纳入国家医保目录，真正地惠及中国患者。
4、幸运儿
2022年11月，吴一龙教授在接受采访时表示，他经常把MET14外显子跳突的发现称为“无心插柳柳成荫”，因为它是先有药物的使用和相关通路的发现，后来才看到了METex14跳突本身和MET抑制剂的使用效果，所以说它是“无心插柳”收获的意外之喜。
而卡马替尼更是其中最大的“幸运儿”。纵观新药发展史，在全新机制药物开发的先驱者上，往往会受到当时认知的局限性，而带有一丝“悲剧色素”。但卡马替尼作为全球首批开发的MET抑制剂之一，却极为幸运地没有踏错任何一步。
在临床开发上，卡马替尼幸运地规避了可能失败的领域，在中国专家的指导下接连取得临床试验的成功，打破了时代的局限性。
在分子设计上，卡马替尼的设计也极具前瞻性，做到了极低的IC50值，在选择性本就更高的Ib型MET抑制剂中亦极为突出。GeoMETry mono-1的mOS数据放在今天，依然做到了同类领先，且因为研究开展的早，所以随访时间最长的，数据是最成熟的，具有更高的临床价值。
与之同样幸运的还有等待中的中国患者。
METLung研究当年启动时，招募速度远超预期，体现了患者对Onartuzumab的巨大期待，但最终却遗憾收场。而卡马替尼的I期试验便有中国患者参与，让国内的患者在早期就感受到了卡马替尼的疗效。
2016年，国内某知名癌症论坛上甚至出现了患者自发整理的INC280的用药说明书，很难想象他们是如何一字一句扒拉国外的文献资料和临床数据，为其他深处绝境的患者提供了一份可供参考的用药说明。
而当年的那些亟需使用卡马替尼的患者，在药物仍不可及的时候，也想尽了各种办法使用卡马替尼的原料药，其中有一部分患者的至今仍在缓解状态，成为了长期幸存者。
卡马替尼能在2025年光速纳入医保，或许也是感念着这些中国患者的期待，让这款药物十余年的开发历程达到了阶段性的圆满。（逸文）
来源： 光明网
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